短時間作用性吸入β2刺激薬
(SABA)




吸入β2刺激薬の分類

β刺激薬は交感神経を介してβ受容体に作用してβ1作用とβ2作用を発揮します。β1作用は心筋収縮力を増加させ、心拍数を増加させますが、β2作用は気管支に作用して気管支拡張効果をもたらします。したがって、喘息治療では選択的にβ2受容体に作用するβ2刺激薬が使用されます。とはいえ、β2刺激薬でも多少β1作用をもたらし、β12のβ刺激薬をβ2刺激薬と総称しています。
気管支を拡張効果をもたらすβ
2刺激薬には経口薬、貼付薬、吸入薬がありますが、最近では吸入β2刺激薬が中心的薬剤として使用されています。
吸入β2刺激薬は短時間作用性と長時間作用性に分けられ、短時間作用性吸入β2刺激薬(Short Acting β2 Agonist=SABA)は、即効性があるため発作治療のときに使用します。一方、時間作用性吸入β2刺激薬(Long Acting β2 Agonist=LABA)は長時間にわたって気管支拡張作用が得られるため症状のコントロールを目的に使用します。
なお、短時間作用性はすべて即効性ですが、長時間作用性には遅効性に作用するものと即効性かつ遅効性に作用するものがあります。
わが国で発売されている
時間作用性吸入β2刺激薬遅効性のセレベント、オンブレス、即効性と遅効性があるオーキシスが発売されていますが、喘息に適応があるのは現在のところセレベントのみで、オンブレス、オーキシスはCOPD治療薬として使われています。
吸入ステロイド薬と長時間作用性吸入β2刺激薬の配合剤としてアドエア(フルタイドとセレベントの配合剤)、シムビコート(パルミコートとホルメテロールの配合剤)、フルティフォーム(フルタイドとホルモテロールの配合剤)、レルベア(フルチカゾンゾンフランカルボン酸エステルとビランテロールの配合剤)がありますが、即効性と遅効性を兼ね備えているホルモテロールが含まれているシムビコートは、短時間作用性吸入β2刺激薬と同じ効果を認め、SMART療法として定期吸入に加えて発作(症状)出現時に追加吸入する方法が認められています。なお、フルティフォームにもホルモテロールが含まれていますが、発作時の追加吸入は認められていません。


吸入β2刺激薬の分類


作用持続時間 作用
発現時間
薬剤名 商品名
短時間作用性 即効性  フェノテロール  ベロテック
 プロカテロール
 メプチンエアー
 メプチンキッドエアー
 メプチンスイングヘラ―
 メプチン吸入液
 サルブタモール
 サルタノール
 アイロミール
 べネトリン吸入液
長時間作用性 即効性  ホルモテロール  オーキシス※
遅効性  サルメテロール  セレベント
 インダカテロール  オンブレス※

喘息の適応なし.ただし、ホルモテロールは。喘息で使用するシムビコート、フォルモテロールのICS/LABA配合剤に含まれています。


短時間作用性吸入β2刺激薬は、気管支拡張効果がすぐに出現するため、発作のとき大変便利ですが、依存や過剰使用が問題となります。
また、短時間作用性吸入β2刺激薬を良く使うということは、喘息がコントロールされていないということになります。
いうまでもなく、喘息治療では吸入ステロイド薬などの長期管理薬を使用して、発作が起こらないようにコントロールするの原則です。
なお、オーキシスとオンブレスは単独で気管支喘息の適応はなくCOPD治療薬として使われています。

フルアゴ二ストとパーシャルアゴ二スト
一般的に使われる用語ではなく専門用語ですが、最近、吸入β2刺激薬(β2 Agonist)においてフルアゴ二スト、パーシャルアゴ二ストという言葉が使われるようになりました。
β
2刺激薬を吸入すると多数あるβ2受容体(その数は状況により減少することがある)に作用して気管支拡張効果を示しますが、その際のβ2受容体への作用の仕方でフルアゴ二スト(完全作動薬:full agonist)とパーシャルアゴ二スト(部分作動薬:pattial agonistに分類されます。
フルアゴ二ストは一部(約5%)の
β2受容体を占有するだけで100%の効果を発揮しますが、パーシャルアゴ二ストは受容体を100%を占有したとしても100%の効果が起こらないとされています。
ちなみに、
プロカテロール(メプチンエアー)、ホルモテロール(オーキシス)はフルアゴ二スト、サルブタモール(サルタノール)、サルメテロール(セレベント)はパーシャルアゴ二ストに属するといわれています。(サルブタモールもフルアゴ二ストでサルメテロールだけがパーシャルアゴにストとする考えも方もあるようです)
フルアゴニストは
β2受容体の耐性化を生じやすいが、受容体が減少しても効果の発現には影響されず、パーシャルアゴニストはβ2受容体の耐性化を生じがたいが、受容体の数が減少した場合効果の発現に影響をおよぶ可能性があると考えられています。
以上のことから、
フルアゴニストはリリーバー(reliever:発作治療薬)に、パーシャルアゴニストはコントローラー(controller:長期管理薬)に適しているいえるようです。
久米裕昭氏:呼吸.22巻5号.2003年「気管支拡張薬の使い方」p461-466を参照





短時間作用性吸入β2刺激薬の種類

薬剤名 選択性 作用持続時間 商品名 噴射回数
 イソプロテレノール β1>β2 1時間以内  アスプール液
 メタプロテレノール β1=β2 3〜4時間  アロテック吸入液
 トリメトキノール β1<β2 3〜4時間  イノリン吸入液
 サルブタモール β1<β2 4〜5時間  サルタノールインへラー 約200回
 アイロミール 約200回
 べネトリン吸入液
 フェノテロール β1<β2 6〜8時間  ベロテックエロゾル 約200回
 プロカテロール β1<β2 8〜10時間  メプチンエアー 100回
 メプチンキッドエアー 100回
 メプチン スイングへラー 100回
 メプチン吸入液
               ブルーは定量噴霧式短時間作用性吸入β2刺激薬


良く使われる短時間作用性吸入β2刺激薬

一般名 サルブタモール フェノテロール
商品写真
商品名 サルタノール
インへラー
アイロミール ベロテック
エロゾル
成分
添加剤
・硫酸サルブタモール
・HFA-134a
(1,1,1,2,-テトラフルオロ
エタン)
・硫酸サルブタモール
・HFA-134a
1,1,1,2,-テトラフルオロ
エタン)
・オレイン酸
・無水エタノール
・臭化水素酸フェノテロール
・HFA-134a
1,1,1,2,-テトラフルオロ
エタン)
・無水エタノール
性状 エアゾール
一般名 プロカテロール
商品写真
商品名 メプチン
エアー
メプチン
キッドエアー
メプチン
スイングへラー
成分
添加剤
・塩酸プロカテロール
・HFA-227a
(1,1,1,2,3,3,3-テトラフルオロエタン)
・オレイン酸
・無水エタノール
・塩酸プロカテロール
・HFA-227a
(1,1,1,2,3,3,3-テトラフルオロエタン)
・オレイン酸
・無水エタノール
・塩酸プロカテロール
・乳糖
性状 エアゾール エアゾール ドライパウダー
一般名 サルブタモール プロ化テロール
商品写真
商品名 べネトリン
吸入液
メプチン
吸入液
成分
添加剤
・硫酸サルブタモール ・塩酸プロカテロール
性状 吸入液


HFAはハイドロクロロフルオロアルカンという代替フロンです。


短時間作用性吸入β2刺激薬はいずれも吸入して1〜3分で効果が現れます。
吸入液、または液となっているものは、病院などでジェットネブライザーなどを使って吸入する液です。その他は定量噴霧式エアゾールです。
吸入β2刺激薬は、気管支平滑筋のβ2受容体に作用して気管支を拡張させる薬(気管支拡張薬)で、短時間作用性と長時間作用性に分けられますが、長時間作用性は現在のところサルメテロール(セレベント)、ホルモテロール(オーキシス)、インダカテロール(オンブレス)が発売されています。
現在、良く使用される短時間作用性吸入β2刺激薬は、β1<β2サルブタモール(サルタノールインヘラー)、フェノテロール(ベロテックエロゾル)、プロカテロール(メプチンエアー、メプチンスイングヘラー)の3種類です。
なお、定量噴霧式エアゾールで良く使われるサルタノールインへラー、ベロテックエロゾル、メプチンエアーおよびメプチンキッドエアーは、以前は特定フロン(CFC)が使われていましたが、すべて代替フロン(HFA-134a)に切り替えられました。
また、
ドライパウダー製剤は2005年9月にメプチンクリックヘラーが発売されましたが、現在は販売中止になっており、その代替品として2014年にメプチンスイングヘラーが販売されています。
上の表に示したようにベロテックエロゾルとメプチンエアーには無水エタノールが添加されていますのでアルコール臭があります。サルタノ−ルに無水エタノールは添加されていません。
短時間作用性吸入β2刺激薬て゜はメプチンエアー、メプチンキッドエアー、メプチンスイングヘラーにだけドーズカウンターがついています。
短時間作用性吸入β2刺激薬は発作の時に使用する吸入薬で、外に持ち歩いたりしますから、残り回数が数字でわかると安心できると思います。

メプチンエアー、メプチンキッドエアーは、左写真のように側面にカウンターがついている。

エアゾール製剤に使われるフロンについて
特定フロン(CFC)は特別措置として医療用に限り2004年末まで使用が認められていましたが、2005年を目途に全廃となっているため、各社は代替フロン(HFA)に切り替えたというわけです。
なお、吸入ステロイド薬のエアゾール製剤ではキュバール、オルべスコ、フルタイドエアソール、アドエアエアゾール、フルティフォームで代替フロン(HFA)が使われていますが、かつて使用されていた
アルデシンとべコタイドは特定フロン(CFC)が使われていました。
特定フロンは
オゾン層の破壊が問題になり、こうした処置がとられるようになりました。しかし、代替フロンも地球の温暖化に影響を与えることがわかっており、現在のところ、2020年には全廃することになっています。
non-CFCのことを良くノンフロンと言うようですが、言葉的には正確ではないと思います。やはり、ノンCFCまたはノン特定フロンと言うべきではないかと思います。
その点、フルタイドディスカス、パルミコート、アズマネックス、アドエアディスカス、シムビコート、レルベアのドライパウダー製剤はフロンを使用していませんので確実にノンフロンと言えるのではないかと思います。
そういう観点から、
短時間作用性吸入β2刺激薬のドライパウダー製剤は大塚製薬からメプチンスイングヘラーが販売されております





短時間作用性吸入β2刺激薬の使用方法

短時間作用性吸入β2刺激薬(SABA)の使用量はいずれも

1回1〜 2噴霧  1日 3〜4回まで

が原則です!


短時間作用性吸入β2刺激薬は発作があまりひどくならないうちに使うのがコツです。発作が軽いうちは良く効果が現れますが、発作がひどくなると効きにくくなります。発作がひどくなってから使用すると何回吸入しても効果が得られず、過剰に使用してしまうケースが増えます。
よく、
なるべく使わない方が良いと考え、我慢をされて、ひどくならないと使わない方がありますが、我慢をしないで使った方が得策だと思います。といって、手軽にどんどん使っても良いわけではありません。
発作が出たら軽いうちに使うのがコツですが、その回数は1回1〜 2噴霧で1日3〜4回までということです。
短時間作用性吸入β2刺激薬(定量噴霧式)はスペーサーを使って吸入するとより効率的ですが、オープンマウス法(口にくわえないで吸う方法)、あるいはクローズドマウス法(口にくわえて吸う方法)で吸入されても構いません。
吸入のポイントは吸うと同時に押す、ゆっくり深く吸う、息止めをすることです。息止めは約5〜10秒間で、終わった後は必ずうがいをします。
短時間作用性吸入β2刺激薬の過剰な使用は危険です!発作がおさまらないからといって何回も使用してはいけません。過剰な使用は気道の過敏性を亢進させるといわれており、ときに喘息を悪化させる可能性もあります。
また、ひどい発作に短時間作用性吸入β2刺激薬だけで対処するのも危険です。
そのような場合には、必ず受診して適切な治療を受けることが大切です。

短時間作用性吸入β2刺激薬は依存になりやすい、過剰な使用になりやすいという性質があります。短時間作用性吸入β2刺激薬を過信したり、頼りすぎるないようにすることが大切です。
短時間作用性吸入β2刺激薬は発作を止めるだけの薬です。 短時間作用性吸入β2刺激薬を良く使わなければならないということは、喘息が十分にコントロールされていないということです。喘息治療は 短時間作用性吸入β2刺激薬を使わなくてすむように、吸入ステロイド薬を中心にした長期管理薬でコントロールすることが基本です。


アンケート調査結果

「あなたは発作止めの吸入器(短時間作用性吸入β2刺激薬)を1日で最高何回使ったことがありますか?」という質問をしたときの回答です。(1997年調査)
この結果から、いかに多くの人が過剰に使用したことがあるかが分かると思います。過剰に使用してはいけないと分かっていながら使ってしまうのが発作止めの吸入器(短時間作用性吸入β2刺激薬)なのです。
この結果は過去にさかのぼって尋ねたものですが、現在では、ほとんどの患者さんが4回以下しか使用していません。
吸入ステロイド薬の積極的使用によって過剰使用はほとんどなくなりましたが、毎日のように1〜3回使用している患者さんがないわけではありませんでした。しかし、そのような患者さんも長時間作用性吸入β2刺激薬(セレベント)の使用で激減しています。





短時間作用性吸入β2刺激薬と喘息死

喘息死とくに若者の喘息死は、発作止めの吸入器(短時間作用性吸入β2刺激薬)の依存・過剰使用と密接な関連があるのではないかといわれています。
その原因としては
1)
 吸入薬の過剰使用による気道過敏性の亢進
2)  吸入薬に頼りすぎて様態の悪化を見落とす
3)  吸入薬に頼りすぎて受診が遅れる

ことなどがあげられます。
当院では1994年以降、2002年の1例のみ以外喘息死はありませんが、それ以前に経験した喘息死の患者さんの多くは、発作止めの吸入器に依存し、過剰に使用している人でした。
とにかく、
発作の吸入器に頼りすぎること、乱用することは非常に危険です。ただし、定められた範囲の使用(1回1〜2噴霧で1日3〜4回まで)ならまず問題はありません。
しかし、発作止めの吸入薬を良く使わなければならないということは、喘息がうまくコントロールできていないということですから、そういう場合には、必ず
吸入ステロイド薬などで喘息をコントロールすることが大切です。
発作止めの吸入器はひどくない発作ならすぐに止めることができますので大変便利ですが、治療で一番大切なことは発作が出ないように予防の治療で喘息をコントロールすることです。

内服薬の場合、患者さんは1日3回服用と指示すると必ずそれを守って服用してくれますが、
発作止めの吸入器の場合は「息苦しかったから」「忙しかったから」と使用回数を守らず頻繁に使う患者さんがよくあります。定められた範囲以上に使用してしまうのは「一時的に楽になるから」だと思いますが、やはり使いすぎは非常に危険です。




1日で発作止めの吸入器を1本使ってしまた中学生!
それは、中学1年生の女の子でした。時々喘息の発作が出るようにリ、発作止めのサルタノールインへラー(当時は1本が約80噴霧のものでした)を使うようになったのです。それ以外の薬は効かないと言って、発作止めの吸入器に頼るようになり、喘息発作も頻繁に起こるようになりました。そして、いつのまにか過剰に使用するようになっていました。再三再四、吸入ステロイド薬のべコタイドインへラーを使用するよう指導しましたが、「ステロイドは副作用がある!」という風評を意識してか、また、「良くなったから」「面倒だから」と継続して使用することはなく、やがて、喘息発作で何度も救急外来の受診、入院などを繰り返すようになったのです。そんなとき、1日でサルタノールインへラーを1本使ってしまったことがあったのです。
そんな折、
フルタイドが発売されたので、もう一度くわしい説明と吸入指導をして使用したところ、効果が劇的であったこともあり、継続的に使用してくれ、発作の回数は激減したのです。
そんな彼女が高校生になり、運動クラブに入部し、選手として
国体にまで出場したというのですから驚きです。「この子は喘息死の可能性がある」と考えていましたから、私自身も心から本当に喜びました。
やはり、小児でも一定の症状があれば、積極的に吸入ステロイド薬を使うべきだと思います。
ずっと吸入ステロイド薬を使用してくれなかった最大の理由は、お母さんに「ステロイドは怖い!」という思いが強かったからではないかと思います。いま19歳になっていますが、吸入ステロイド薬もほとんど使用せず、サルタノールもほとんど使用していません


短時間作用型吸入β2刺激薬の過剰使用へ減らすための努力
もう何年も前のことですが、発作のときに使う短時間作用性吸入β2刺激薬を過剰に使用していたり依存になっている患者さんが70〜80名ありました。そして、私自身はこのような患者さんを「喘息死予備軍」と考え、何とかしなくてはと思いました。
そこで、
短時間作用性吸入β2刺激薬の使用回数を減らすにはどうすれば良いかということを考えました。
その結論は、1) 喘息を正しく理解してもらう。 2) 短時間作用性吸入β
2刺激薬を頻繁に使うということは、喘息がコントロール 出来ていないことを十分説明する。 3) 短時間作用性吸入β2刺激薬の過剰使用・依存は危険があることを十分説明する。 4)吸入ステロイド薬の重要性を説明し継続使用の大切さを指導する。の4点でした。
そして、必要十分な量の吸入ステロイド薬を正しく、定期的に使うように熱心に指導しました。その結果、大半の患者さんで過剰使用・依存はなくなりました。一部で過剰使用・依存の患者さん(約10名)が残りましたが、その患者さんたちもフルタイドやセレベントの登場によって、現在ではほとんどいなくなりました。


ベロテックのこと
かつてベロテックエロゾルの使用が喘息死に関連ありと話題になったことがあります。この問題は、最終的な結論が出ないまま、従来のベロテックエロゾル(200)が発売中止となり、新たに1回に噴射される薬剤の量が従来のものの半量となったベロテックエロゾル100が発売されたこと、吸入ステロイド薬が普及したことなどによっ終息した感があります。
かつてのベロテックは非常に効果がありましたが、その分、依存なりやすいという面がありました。それもそのはずで、ベロテックの1噴霧はサルタノ−ルやメプチンの2噴霧に相当する効果があったのです。にもかかわらず、多くの患者さんはサルタノ−ルやメプチンと同じ感覚でベロテックを使用していたのです。ですから、患者さんはいったんベロテックを使用するとサルタノールやメプチンには変えたくないという思いになったようです。
ベロテックに頼り過ぎて適切な治療を受けない、受診が遅れるなどが問題にされましたが、私はベロテックは
効果が強いため依存になりやすく、依存が過剰使用をもたらし、過剰使用が気道の過敏性を亢進させ、喘息がむしろ悪化し、喘息死を起こす可能性があったと考えていました。
この問題は、それぞれの吸入β2刺激薬の適正使用が徹底されていなかったことに最大の問題があったのではないかと思います。とくに、サルタノ−ル、メプチンは1回2噴霧まで、ベロテックは1回1噴霧までという使用原則がまったく徹底されていなかったことが問題になる原因となったと私は考えています。
かつてのベロテックをサルタノ−ルやメプチンに変えるとき、あるいはベロテックの発売中止が決まったとき、一部の患者さんでかなりの抵抗があり、中には死活問題であるとを言われた患者さんも少なからずありましたが、私は「患者さんのために良いことなのですから・・・」と説得し、吸入ステロイド薬を中心とした治療をより積極的に奨めました。
いずれにしても、サルタノ−ルであれ、メプチンであれ、ベロテックであれ、過剰に使用することは危険があり、かつ、
良く使うということはそれだけ喘息のコントロールが悪いということで、吸入ステロイド薬を中心とした治療を適切に行うことが大切だと考えます。


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